Neue Risikophänotypen differenzierter bewerten

Berlin. Nicht nur der Typ-2-Diabetes ist facettenreicher in seiner individuellen Ausprägung als bis vor Kurzem noch angenommen – auch im Zustand des Prädiabetes lassen sich verschiedene Risikogruppen scharf voneinander abgrenzen. Das könnte neue Chancen für die Prävention bieten.

Prädiabetes ist ein Risikozustand, keine Krankheit, betonte Professor Dr. Andreas Fritsche vom Universitätsklinikum Tübingen und DZD. Es gilt diejenigen Patienten mit Prä­diabetes herauszufiltern, die ein besonders hohes Risiko dafür tragen, in der nächsten Zeit einen manifesten Typ-2-Diabetes zu entwickeln. Das sind etwa 10-30 % der Betroffenen.

Wer profitiert von Lebensstilinterventionen?
Doch wer gehört zur Hochrisikogruppe und wer profitiert von Lebensstiländerungen? Diesen Fragen gingen Prof. Fritsche und sein Team nach. Bereits vor einigen Jahren hat die Arbeitsgruppe im Rahmen des "Tuebinger Lebensstil Interventions-Programms (TULIP)" zwei Hochrisikophänotypen identifizieren können:

• eine verminderte Insulinsekretion und eine Proinsulinkonversionsstörung / geringe Response auf Lebensstilinterventionen
• Insulinresistenz und Fettleber in Kombination / hohe Response auf Lebensstilinterventionen.

"Basierend auf diesen Erkenntnissen haben wir dann die Multicenter-Studie PLIS des DZD initiiert", sagte Prof. Fritsche. 1160 Menschen mit einer gestörten Glukosetoleranz und/oder einem erhöhten Nüchternblutzucker wurden stratifiziert nach ihrem Risikophänotyp:

• Prädiabetes mit niedrigem Risiko: normale Insulinsekrektion bzw. keine Insulinresistenz und normales Leberfett
• Prädiabetes mit hohem Risiko: reduzierte Insulinsekretion bzw. Insulinresistenz und Fettleber

"Diese beiden Strata haben wir dann randomisiert verschiedenen Lebensstilinterventionen zugeteilt", berichtete Prof. Fritsche. Die Niedrig-Risikogruppe wurde aufgeteilt in konventionelle Lebensstilintervention (Beratung 8 h/Jahr und 3 h Bewegung/Woche) bzw. keine Intervention (Kontrolle). Die Hochrisikogruppe in konventionelle bzw. intensive Lebensstilintervention (Beratung 16 h/Jahr und 6 h Bewegung/Woche).

Tatsächlich profitierten die Patienten aus der Hochrisikogruppe im Laufe eines Jahres signifikant stärker von der intensiven Intervention in Bezug auf das kardiovaskuläre Risiko und den Fettgehalt der Leber. Zudem führte die intensive gegenüber konventioneller Lebensstilintervention innerhalb von drei Jahren kumulativ häufiger zur Normalisierung des Gluskosestoffwechsels.

Weitere Subphänotypen des Prädiabetes identifiziert
Allerdings zeigte sich bei den Patienten der PLIS-Studie eine starke Varianz bezüglich der Response auf die Interventionen. "Das ist ein Hinweis darauf, dass es weitere Subphänotypen des Prädiabetes mit unterschiedlicher Prognose auch in Bezug auf Folgeerkrankungen des Diabetes geben muss", erklärte Prof. Fritsche. Sein Team konnte jüngst sechs solcher Prädiabetes-Subgruppen identifizieren. U.a. anhand des genetischen Risikos und der Körperfettverteilung ließen sich sechs Cluster darstellen.

So handelt es sich bei den Hochrisiko-Patienten aus "Cluster 3" um schlanke Menschen mit hohen Glukosewerten und einem Insulinsekretionsdefizit. Ebenfalls ein hohes Risiko weisen Menschen auf, die dem "Cluster 5" zuzuordnen sind. Die Betroffenen haben hohe Glukosewerte, sind insulinresistent, weisen einen hohen Leberfettgehalt und eine schlechte Insulinsekretion auf. Diese beiden Cluster haben das höchste Diabetesrisiko. "Die anderen vier Cluster haben kein erhöhtes Risiko", betonte Prof. Fritsche.

Allerdings zeigten Menschen aus "Cluster 6" überraschenderweise ein hohes Risiko für Diabetes-Folgeerkrankungen, z.B. die diabetische Nephropathie. Die Patienten haben niedrige Glukosewerte und eine gute Insulinsekretion, sind jedoch insulinresistent und haben einen hohen viszeralen Fettanteil.

Risikostratifizierte klinische Studien benötigt
Eine mögliche Erklärung ist laut Prof. Fritsche, dass ein erhöhter viszeraler Fettanteil mit perivaskulärem Fett und renalem Hilusfett assoziiert ist. Dies führt zu einer schlechteren glomerulären Filtrationsrate und einer erhöhten Mikroalbuminurie. Die Intima-Media-Dicke wies in allen drei Clustern auf ein erhöhtes Risiko für makrovaskuläre Erkrankungen hin.
"Tatsächlich waren 88 % der Teilnehmer in der PLIS-Hochrisikogruppe den Clustern 3,5 oder 6 zuzuordnen", so Prof. Fritsche.

Aktuell werden in Tübingen Analysen durchgeführt, die aufzeigen sollen, wie sich das Outcome in der PLIS-Studie verändert, wenn man die Patienten entsprechend diesen Clustern einteilt. "Was wir brauchen sind risikostratifizierte klinische Studien", so Prof. Fritsche.

Es erscheint denkbar, dass Menschen aus Cluster 3 von einer frühen Insulintherapie profitieren. Bei Menschen aus Cluster 5 könnten aufgrund der Fettleber Inkretinanaloga indiziert sein und SGLT2-Inhibitoren könnten ggf. die diabetische Nephropathie (Cluster 6) verhindern.

Diabetes Kongress 2019

Parameter der Clustereinteilung

• Genetisches Risiko
• Subkutanes Fettgewebe
• Viszerales Fett
• Leberfett
• Insulinsekretion
• Insulinsensitivität
• AUC Glukose (oGTT)
• HDL-Cholesterin